20世纪科学技术有三大杰作，它们按时间表依次是：原子能的利用、人类登月和人类基因组研究。前两项主要是物理学的贡献，最后一项则是生命科学在世纪之交回报给人类的厚礼。全世界的人们都在预言：21世纪将是生命科学的世纪。
现在似乎可以这样说，生命科学的异军突起主要归功于DNA这匹“黑马”。DNA为何物？简言之，在生物学性质上，它是遗传信息的载体，从而成为表现生、老、长、病、死的生物遗传的物质基础；在化学本质上，它是由两种嘌呤碱和两种嘧啶碱按特定排列组合方式连结而成的长链分子，称为脱氧核糖核酸。DNA的奇妙之处在于它能表现出各种各样的生命现象并且使其具有遗传特征。50年代，DNA双螺旋结构被阐明，翻开了生命科学的新篇章，开创了科技新时代。随后，遗传的分子机理———DNA复制、遗传密码、遗传信息传递的中心法则、作为遗传的基本单位和细胞工程蓝图的基因以及基因表达的调控相继被认识。至此，人们才恍然大悟：原来掌握包括人类在内的所有生物命运的东西就是DNA和它所包含的基因。不同生物的进化过程和生命过程不同，是由于其DNA和基因运作轨迹不同所致，所谓“种豆得豆，种瓜得瓜”就是这种运作轨迹的结果。在人类，现已知道各种疾病的发生都直接或间接地与DNA（基因）相关。难怪诺贝尔奖获得者杜伯克深有感触地说：DNA就是人类的真谛所在。
知道了DNA这个真谛所在后，生命科学家首先想到能否在某些与人类利益密切相关的方面打破自然遗传的铁律，让种瓜者既得瓜又得豆，让患病者的基因改邪归正以达治病目的，让不同来源的基因片段进行“嫁接”以产生新品种和新品质，凡此种种，充满了科学幻想和诱惑力。但幻想真的变成了奇迹，这是发生在70年代初的事实。实现这一科学奇迹的科技手段就是DNA重组技术。
顾名思义，DNA重组技术就是采用人工手段将不同来源的DNA片段（含某种特定基因）进行重组，以达到改变生物基因型和获得特定基因产物的目的的一种生物高技术。70年代中后期由于出现了工程菌以及实现DNA重组和后处理都有工程化的性质，故基因工程或遗传工程作为DNA重组技术的代名词被广泛使用。80年代初，由于基因工程需重组DNA多拷贝复制，建立无性系，故“分子克隆”又被用作DNA重组技术的另一个代名词。在目前，基因工程还包括基因组的改造、核酸序列分析、分子进化分析、分子免疫学、基因克隆、基因诊断和基因治疗等等内容。可以说，DNA重组技术创立20多年来所获得的丰硕成果已经把人们带进了一个不可思议的梦幻科学世界，它给了人类打开生命奥秘和防病治病“魔盒”的钥匙，它为工业提供了光辉灿烂的奖品，它使农业从肥料和杀虫剂的束缚中解放出来，它还给世界一个清新的生态环境。
DNA重组技术已经取得的成果是多方面的，这里仅作简要介绍。迄今，DNA重组技术最大的应用领域在医药方面，包括活性多肽、蛋白质和疫苗的生产，疾病发生机理、诊断和治疗新基因的分离以及环境监测与净化。许多活性多肽和蛋白质具有治疗和预防疾病的作用，它们都是由相应的基因所产生，但在组织细胞内产量极微，使得采用常规方法很难获得足够量供临床应用，基因工程则突破了这一局限性，大量生产这类多肽和蛋白质，迄今已成功地生产出胰岛素（治疗糖尿病和精神分裂症）、干扰素（抗病毒剂，对血癌和某些实体瘤有疗效）、人生长激素（治疗侏儒症）、生长激素释放抑制因子（治疗肢端肥大症和急性胰腺炎）等百余种产品，其中许多已成为临床治疗的有力武器，并创造了显著的经济效益。例如在基因工程药物中销售额雄居榜首的红细胞生成素（治疗各种原因的贫血）预计到2000年产值将超过30亿美元。疫苗是预防和治疗流行性疾病和其他严重疾病的“杀手锏”。基因工程技术可以根据病原体的抗原分子群，将它们的基因重组在一起导入大肠杆菌（工程菌），使该菌成为制造混合抗原的工厂。基因工程还可将有关抗原的DNA导入活的微生物，这种微生物在受免疫应激后的宿主体内生长可产生弱毒活疫苗，具有抗原刺激剂量大、且持续时间长等优点。正在研制的基因工程疫苗有数十种之多，在细菌方面有针对麻风杆菌、百日咳杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、传染性腹泻菌、链球菌、绿脓杆菌、梅毒的疫苗，在病毒方面有针对乙型肝炎、甲型肝炎、带状疱疹、巨细胞病毒、单纯疱疹、流感、轮状病毒、人免疫缺陷病毒、乳头状瘤病毒的疫苗，在寄生虫方面有针对疟原虫、利什曼原虫、血吸虫、锥虫的疫苗，在真菌方面有针对曲霉菌、念珠菌和组织胞浆菌的疫苗。美国早在80年代就批准乙型肝炎疫苗上市，我国乙肝病毒携带者和乙肝患者多达一、二亿，这一情况促使我国自行研制成功乙肝疫苗，取得了巨大的社会效益和经济效益。对肿瘤疫苗的研制一直是肿瘤防治中的关注热点。一般认为，肿瘤细胞由于抗原性太弱而逃避了机体免疫系统对它们的追杀，因此，用DNA重组技术将某些具有抗原性的蛋白质基因导入肿瘤细胞当可增加其抗原性，被免疫系统所识别并杀灭之。目前这类肿瘤基因工程疫苗已在临床试用，主要用于黑色素瘤、肺癌、宫颈癌和白血病的防治。抗体是人体免疫系统防病抗病的主要武器之一，70年代创立的单克隆抗体技术对此虽然发挥了重要作用，但由于人源性单抗很难获得，使得单抗在临床上的应用受到限制。为解决此问题，近年来采用DNA重组技术已获得了人源性抗体，这种抗体既可保证其与抗原结合的专一性和亲合力，又能保证其正常功能发挥，目前已有多种这样的抗体在临床试用，如抗HER—2人源化单抗治疗乳腺癌已进入Ⅲ期试验，抗IgE人源化单抗治疗哮喘已进入Ⅱ期试验。将毒素或改造的毒素基因与抗体可变区或细胞因子基因融合后制备的重组免疫毒素，克服了用抗体和常规化学连接方法制备免疫毒素的缺点，目前已获得多种重组免疫毒素，用于自身免疫性疾病（如类风湿关节炎等）、恶性肿瘤和骨髓移植排斥反应的防治。抗生素在治疗疾病上起到了重要作用，随着抗生素数量的增加，用传统方法发现新抗生素的几率越来越低，为了获取更多新型抗生素，采用DNA重组技术创制新抗生素已成为重要手段之一，目前已获得数十种基因工程“杂合”抗生素，为临床应用开辟了新的药物途径。值得指出的是，以上所述基因工程多肽、蛋白质、疫苗、抗生素等作为防治药物不仅在有效控制疾病，而且在避免毒副作用方面往往优于传统方法生产的同类药品，因而更受人们青睐。
上已述及，人类疾病都直接或间接与基因相关，故近年来产生了疾病新概念，即认为所有疾病都是“基因病”。“基因病”的含义有三：一是某一特定基因的结构或表达异常引起某一特定疾病，称此为单基因病；二是某一疾病与多个基因的结构或表达异常相关，称为多基因病；三是病原微生物侵入机体引起疾病，叫获得性基因病。既然疫病与基因相关，在基因水平上对疾病进行诊断和治疗，则既可达到病因诊断和治本又治标，又可使诊断和治疗取得特异性强、灵敏度高、简便快速的目的。在基因水平进行诊断和治疗在专业上叫基因诊断和基因治疗。实施基因诊断和基因治疗的主要技术手段就是DNA重组技术。由该技术制备各种基因探针，可对各种致病基因和疾病相关基因进行探测，确定其是否会患病或患病的几率，也可对胎儿进行产前基因诊断，以确定是否终止妊娠，这对于提高人口质量大有好处。目前基因诊断作为临床第四代诊断技术已被广泛应用于遗传病、肿瘤、心脑血管病、病毒细菌寄生虫病和职业病等的诊断，成为临床的生物高技术。目标基因与基因载体通过DNA重组技术可以形成具有特定功能的重组体，以补偿失去功能的基因的作用或增加某种功能对异常细胞进行矫正或消灭，此即为基因治疗。在理论上，基因治疗是治本治愈而无任何毒副作用的疗法，目前国际上有100多个基因治疗方案正处于临床试验阶段，其中少数方案自1990年以后被批准正式用于临床，取得了一定成效。但是，总的来看，基因治疗在理论和技术上还有一些难题尚待解决，离大规模应用还有一段不小的距离。不论基因病或基因诊断、基因治疗、研究疾病发生机理，最关键的前提条件是要拿到特定的疾病相关基因，目前常用的分离基因的策略有功能克隆、定位克隆、候选定位克隆和表型克隆等，这些策略中的基本技术方法都离不开DNA重组技术。目前已经采用上述策略从人基因组中克隆出一万多个基因。随着“人类基因组计划”的临近完成和国际竞争的加剧，克隆基因的速度必将日益加速。
（本文下半部将于3月3日刊出）
 |
